Trans

Jun 05, 2023

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

320 Zugriffe

2 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Defizite in der effektiven Exekutivfunktion, einschließlich der Hemmungskontrolle, sind mit dem Risiko für eine Reihe psychiatrischer Störungen verbunden und beeinträchtigen die Alltagsfunktionen erheblich. Es wurde vorgeschlagen, dass diese komplexen Merkmale als Endophänotypen dienen, ihre genetische Architektur ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Um die gemeinsame genetische Variation zu identifizieren, die mit der Hemmungskontrolle in der Allgemeinbevölkerung verbunden ist, führten wir die erste trans-ancestry genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durch, bei der Daten von 8 Standorten und vier Vorfahren (N = 14.877) unter Verwendung kognitiver Merkmale, die aus dem Stoppsignal abgeleitet wurden, kombiniert wurden Aufgabe, nämlich – Go-Reaktionszeit (GoRT), Go-Reaktionszeitvariabilität (GoRT SD) und Stoppsignal-Reaktionszeit (SSRT). Obwohl wir für keines der drei Merkmale genomweit signifikante Assoziationen identifizierten, zeigten GoRT SD und SSRT eine signifikante und ähnliche SNP-Heritabilität von 8,2 %, was auf einen Einfluss genetischer Faktoren hinweist. Poweranalysen zeigten, dass die Anzahl gemeinsamer Kausalvarianten, die zur Erblichkeit dieser Phänotypen beitragen, relativ hoch ist und größere Stichprobengrößen erforderlich sind, um Zusammenhänge zuverlässig zu identifizieren. Bei Europäern war das polygene Risiko für ADHS signifikant mit GoRT SD und das polygene Risiko für Schizophrenie mit GoRT verbunden, während bei Ostasiaten das polygene Risiko für Schizophrenie mit SSRT assoziiert war. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial exekutiver Funktionsmessungen als Endophänotypen neuropsychiatrischer Störungen. Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse den ersten Beweis für den Einfluss allgemeiner genetischer Variation auf die genetische Architektur der Hemmungskontrolle, quantifiziert anhand objektiver Verhaltensmerkmale, die aus der Stoppsignal-Aufgabe abgeleitet werden.

Exekutive Funktionen (EF) sind in unserem täglichen Leben von wesentlicher Bedeutung und entscheidend für zielgerichtetes Verhalten. Wir müssen unser Handeln an Veränderungen in der Umgebung anpassen, die Aufmerksamkeit auf bestimmte Aufgaben lenken, die Leistung überwachen und irrelevante oder automatische Impulse unterdrücken. Im Großen und Ganzen lassen sich diese exekutiven Funktionen in drei Hauptkategorien einteilen: kognitive Flexibilität, Arbeitsgedächtnis und Hemmungskontrolle [1]. Während EFs mit einer Reihe positiver Ergebnisse wie Bildungsabschluss [2], Lebensqualität [3, 4], weniger Verhaltensproblemen [5] und allgemeinem gesundheitsbezogenem Verhalten [6] verbunden sind, sind Beeinträchtigungen dieser kognitiven Prozesse dies verbunden mit einem Risiko für mehrere psychiatrische und neurologische Entwicklungsstörungen (NDDs), einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) [7,8,9], Autismus-Spektrum-Störung (ASD) [10] und Zwangsstörung (OCD) [11,12, 13] und Schizophrenie [14, 15].

Die inhibitorische Kontrolle stellt einen besonderen Aspekt exekutiver Funktionen dar, der auf die Hemmung unangemessener oder irrelevanter Reaktionen abzielt, die eine Reihe unterschiedlicher kognitiver Prozesse umfassen, wie etwa die Fähigkeit, Aufmerksamkeit und Verhalten selektiv zu kontrollieren und die angeborene Veranlagung für eine veranlasste Handlung außer Kraft zu setzen. Die Hemmungskontrolle kann in einer Laborumgebung mithilfe des Stoppsignal-Paradigmas beurteilt werden [16, 17], bei dem die Teilnehmer typischerweise eine „Los“-Aufgabe ausführen, in einer Minderheit der Versuche jedoch ein Stoppsignal angezeigt wird, das sie dazu auffordert, eine „Bereits“-Aufgabe zurückzuhalten initiierte Reaktion auf ein Startsignal. Die Leistung bei einer Stoppsignal-Aufgabe wird daher als Wettlauf zwischen dem eingeleiteten „Go-Prozess“, der durch einen häufig präsentierten Go-Stimulus ausgelöst wird, und einem „Stopp-Prozess“, der durch das Stoppsignal ausgelöst wird, modelliert, sodass die Reaktion erfolgt wird gesperrt, wenn der Stop-Prozess vor dem Go-Prozess abgeschlossen ist [18]. Infolgedessen wird die Leistung bei der Stoppsignal-Aufgabe durch drei Hauptmaße charakterisiert: die mittlere Go-Reaktionszeit (Go RT), die die Gesamtverarbeitungsgeschwindigkeit für Go-Stimuli widerspiegelt, und die Go-Reaktionszeitvariabilität (Go RT SD), die der Effizienz mit entspricht welche Top-Down-Regulation der Aufmerksamkeit auf das Verhalten ausgeübt werden kann [19], und die Stoppsignal-Reaktionszeit (SSRT), die die Effizienz der Reaktionshemmung quantifiziert, wobei längere SSRTs auf eine schlechtere Reaktionshemmung hinweisen [16].

Defizite bei der Hemmungskontrolle und den damit verbundenen kognitiven Maßnahmen sind häufige Merkmale bei erblichen neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) wie ADHS, ASD und Schizophrenie [9, 20, 21, 22]. Exekutivfunktionen im Allgemeinen und Maßnahmen zur Hemmungskontrolle im Besonderen dienen als Hauptkandidaten-Endophänotypen für ADHS [23,24,25] und wurden für ASD und Schizophrenie vorgeschlagen [26, 27]. Bisherige konvergierende Beweise deuten darauf hin, dass die Hemmungskontrolle auch unter genetischem Einfluss steht, wobei moderate Heritabilitätsschätzungen im Bereich von h2 = 0,2–0,6 für eine Reihe von Hemmungskontrollmaßnahmen ermittelt wurden, darunter die Stroop-Aufgabe [28, 29] und die Stoppsignal-Aufgabe [28, 29]. 30, 31], Go/No-Go-Aufgabe [32], Verbotsaufgabe [33] und die Antisakkadenaufgabe [28, 34]. Darüber hinaus war eine latente Variable, die aus einer Kombination hemmender Kontrollmaßnahmen abgeleitet wurde, fast ausschließlich genetischen Ursprungs [28].

Ergänzend zu diesen Verhaltensbefunden zeigen hemmungsbezogene Ereigniskomponenten aus der Elektroenzephalographie (EEG) auch eine Heritabilität von 0,5–0,6, was die Rolle genetischer Einflüsse bei der Hemmungskontrolle weiter unterstützt [35]. Bivariate Heritabilitätsanalysen weisen auf gemeinsame genetische Einflüsse zwischen ADHS-Merkmalen und dem primären Index der Effizienz der Reaktionshemmung hin, der aus der Stoppsignal-Aufgabe (SSRT) abgeleitet wird, was auf das Potenzial gemeinsamer genetischer Beiträge zu diesen beiden Phänotypen hindeutet [30]. Es gibt Hinweise darauf, dass exekutive Funktionen und hemmende Verarbeitungsmaßnahmen gemeinsam mit Schizophrenie [36, 37] sowie familiären Erscheinungen bei ASD [38] vererbbar sind. Weitere Forschung ist erforderlich, um den genetischen Austausch zwischen NDDs und der Hemmkontrolle sowie ihr Potenzial als Endophänotyp zu untersuchen.

Die nachgewiesene Rolle der Genetik bei der Hemmungskontrolle unterstützt weitere Untersuchungen der spezifischen Gene, die mit dieser exekutiven Funktion verbunden sind, und könnte dabei helfen, die neurobiologischen Mechanismen zu bestimmen, die zu diesen Prozessen und den damit verbundenen Störungen beitragen. Bisher stellte die Bestimmung solcher Gene eine Herausforderung dar, da vor allem durch Studien zu Kandidatengenen Hinweise auf Zusammenhänge gefunden wurden, die die Hemmung der Reaktion mit genetischen Varianten in einer Reihe von Genen wie den adrenergen Rezeptorgenen ADRA2A [39] und ADRA2B [40] und dem Noradrenalin-Transporter-Gen SLC6A2 in Verbindung bringen. 41, 42], Dopamin-Transporter-Gen DAT1 (43, 44), Dopamin-Rezeptor-Gen DRD2 (45), Serotonin-Typ-2-A-Rezeptor-Gen HTR2A (46) und neuronales Tryptophan-Hydroxylase-2-Gen TPH2 (47). Studien zu Kandidatengenen wurden jedoch aufgrund hoher Falsch-Positiv-Raten [48] und schlechter Reproduzierbarkeit [48, 49] heftig kritisiert. Tatsächlich konnte in einer späteren Studie kein schlüssiger Zusammenhang für einen der sieben A-priori-Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) identifiziert werden, die zuvor mit der Leistung von Stoppsignalaufgaben in Verbindung gebracht wurden [50]. Daher sind möglicherweise systematischere und agnostischere Ansätze erforderlich, um robuste Zusammenhänge herzustellen.

Im Gegensatz zu Kandidatengenstudien, bei denen genetische Varianten a priori ausgewählt werden, bieten genomweite Assoziationsstudien (GWAS) einen systematischen Ansatz zur datengesteuerten Identifizierung genetischer Assoziationen und ermöglichen die Quantifizierung des Ausmaßes der darauf zurückzuführenden genetischen Einflüsse häufige genetische Variation. Bisher haben mehrere GWAS verschiedene Aspekte der exekutiven Funktion untersucht, darunter die Verarbeitungsgeschwindigkeit [51,52,53] und die latenten Maße des Arbeitsgedächtnisses und der Hemmungskontrolle [52]. Es wurden jedoch nur sehr wenige genomweit signifikante Zusammenhänge identifiziert. Das größte und aktuellste GWAS zur Exekutivfunktion untersuchte den Common Executive Function Factor Score (cEF), der aus mehreren Aufgaben im britischen Biobank-Datensatz abgeleitet wurde, und fand 129 unabhängige Leitvarianten, die hauptsächlich mit schneller synaptischer Übertragung verbunden sind [54]. SNP-Heritabilitätsstudien zeigen, dass gemeinsame genetische Variation einen wesentlichen Teil der Varianz im Arbeitsgedächtnis (\(h_{SNP}^2\) = 0,3) [52] und der Verarbeitungsgeschwindigkeit (\(h_{SNP}^2\) = erklärt 0,11–0,19) [51, 52], was darauf hindeutet, dass man bei ausreichender Leistung damit rechnen kann, genomweit signifikantere Assoziationen zu identifizieren, die die genetischen Mechanismen verschiedener exekutiver Funktionen, einschließlich der inhibitorischen Kontrolle, beeinflussen könnten.

Hier führten wir die erste stammesübergreifende GWAS-Metaanalyse der inhibitorischen Kontrolle in einer allgemeinen Bevölkerungsstichprobe von bis zu 14.877 Teilnehmern durch und konzentrierten uns dabei auf exekutive Kontrollmaßnahmen, die aus der Stoppsignal-Aufgabe abgeleitet wurden. Die Go-Trial-Reaktionszeit (GoRT) quantifizierte die Verarbeitungsgeschwindigkeit, die Go-Reaktionszeitvariabilität (GoRT SD) quantifizierte die Effizienz der Top-Down-Regulierung der Aufmerksamkeit und die Stoppsignal-Reaktionszeit (SSRT) diente als Maß für die Reaktionshemmung. Angesichts des eklatanten Mangels an Diversität in GWAS ist die Einbeziehung von Teilnehmern, die über diejenigen europäischer Abstammung hinausgehen, erforderlich, um die Repräsentativität sicherzustellen, auch wenn die Stichprobengrößen immer noch wachsen [55]. Obwohl wir für keinen dieser Phänotypen signifikante genomweite Treffer identifizierten, deuten die signifikanten SNP-Heritabilitätsschätzungen sowohl für die Reaktionsvariabilität als auch für die Reaktionshemmung darauf hin, dass interindividuelle Unterschiede bei diesen beiden Maßen durch genetische Faktoren beeinflusst werden. Leistungsanalysen zeigten, dass wir in dieser Studie über eine hervorragende Fähigkeit verfügten, mindestens eine Assoziation mit genomweiter Signifikanz zu erkennen, wenn die Anzahl häufiger Kausalvarianten ≤ 500 betrug. Unser Versäumnis, genomweite Assoziationen zu identifizieren, lässt darauf schließen, dass die tatsächliche Anzahl der beitragenden Varianten deutlich größer ist und größere Stichprobengrößen erforderlich sind, um robuste Assoziationen zu identifizieren. Wir haben auch gezeigt, dass bei Europäern das polygene Risiko für ADHS signifikant mit der Variabilität der Reaktionszeit und das polygene Risiko für Schizophrenie signifikant mit der Reaktionszeit verbunden war, während bei Ostasiaten das polygene Risiko für Schizophrenie mit der Reaktionshemmung verbunden war, was die Aussage weiter unterstützt schlugen den Nutzen exekutiver Funktionen als Endophänotypen vor.

In dieser Studie haben wir Daten aus acht unabhängigen Stichproben aus der Allgemeinbevölkerung zusammengefasst [Spit1, Spit2, Adolescent Brain Cognitive Development℠ Study (ABCD Study®), MELBOURNE, IMAGEN, COLORADO, Michigan-ADHS-1000, Oregon-ADHS-1000] und vier Ahnengruppen [Afrikaner (AFR), Ostasiaten (EAS), Europäer (EUR), Südasiaten (SAS)], insgesamt 14.877 Teilnehmer. Spit For Science (Spit1, Spit2) ist eine laufende Studie am Hospital for Sick Children in Toronto (Kanada) mit dem Ziel, die Genetik der Kognition, der körperlichen Gesundheit und des Wohlbefindens bei Kindern im Alter von 6–17 Jahren zu untersuchen [30, 56]. Bei der ABCD-Studie handelt es sich um einen öffentlich zugänglichen Längsschnittdatensatz aus den USA, der Teilnehmer im Alter von 9 bis 10 Jahren zum Zeitpunkt ihrer Basisuntersuchung umfasst und sich auf Kognition, Gehirnentwicklung sowie geistige und körperliche Gesundheit konzentriert [57, 58]. Die Melbourne-Stichprobe (MELBOURNE) stammt aus einer laufenden Studie an der Monash University in Melbourne, Australien, die darauf abzielt, Neurokognition, psychopathologische Symptome, Genetik sowie Gehirnstruktur und -funktion in einer großen Stichprobe gesunder junger Erwachsener im Alter von 18 bis 18 Jahren systematisch zu untersuchen. 50 Jahre [59]. Die IMAGEN-Stichprobe wurde aus dem longitudinalen IMAGEN-Datensatz abgeleitet, der in acht Zentren in Europa gesammelt wurde und Bildgebung des Gehirns, Genetik und Psychiatrie kombinierte, um die Entwicklung und das Verhalten des Gehirns bei Jugendlichen im Alter von 14 Jahren zu Studienbeginn zu verstehen [42]. Die Colorado-Stichprobe (COLORADO) umfasst gleichgeschlechtliche eineiige (MZ) und zweieiige (DZ) Zwillinge, die aus der Colorado Longitudinal Twin Sample rekrutiert wurden, die zur Untersuchung genetischer und umweltbedingter Einflüsse auf die kognitive und emotionale Entwicklung konzipiert wurde [60, 61]. Bei der Oregon-ADHS-1000 (OREGON) handelt es sich um eine von der Gemeinde rekrutierte Längsschnitt-Fallkontrollkohorte von Kindern (Alter 7–11 Jahre bei Studienbeginn) aus dem Nordwesten Oregons (USA), die für Psychopathologie angereichert ist [62,63,64, 65,66]. Bei der Michigan-ADHS-1000 (MICHIGAN) handelt es sich um eine Kohorte von Jugendlichen (Alter 6–21 Jahre) mit den gleichen Rekrutierungs- und Bewertungsverfahren wie die OREGON-Kohorte, die jedoch aus einer anderen demografischen Bevölkerung (Zentral-Michigan, USA) rekrutiert wurde (67, 68). ]. Aus beiden letztgenannten Kohorten wurden nur Kontrollpersonen für die Analyse ausgewählt.

Um die Genetik der Exekutivfunktion zu untersuchen, haben wir drei Verhaltensmerkmale ausgewählt, die aus der Stoppsignal-Aufgabe (SST) abgeleitet wurden (69), nämlich die mittlere Go-Reaktionszeit (GoRT), die Go-Reaktionszeitvariabilität (GoRT SD) und die Stoppsignal-Reaktionszeit ( SSRT) repräsentiert die Gesamtverarbeitungsgeschwindigkeit, die Reaktionsvariabilität bzw. die Reaktionshemmung. Alle Stoppsignalaufgaben bestanden aus zwei Arten von Versuchen: „Anfahr“-Versuchen und „Stopp“-Versuchen. Bei einem „Go“-Test werden die Teilnehmer gebeten, so schnell und so genau wie möglich auf einen Reiz zu reagieren, indem sie einen Knopf drücken, der einem bestimmten Reiz entspricht. In „Stopp“-Versuchen müssen die Teilnehmer ihre Reaktion auf einen Startreiz unterdrücken, nachdem der Stoppreiz präsentiert wurde, und so einen bereits eingeleiteten Prozess hemmen. Stoppsignalaufgaben wurden zwischen den Studien unabhängig voneinander gemäß dem ortsspezifischen Studiendesign und den Best Practices verwaltet (für die experimentellen Verfahren in jeder Studie siehe Ergänzungstext S1; für die Beschreibung der SSRT-Integrationsmethode siehe Ergänzungstext S2).

Die Proben wurden auf verschiedenen Arrays genotypisiert, die in der Ergänzungstabelle S1 aufgeführt sind. Für die Studien Spit 1 und 2 wurden nur Teilnehmer genotypisiert, bei denen alle vier Großeltern dieselbe Abstammung hatten (entweder EUR, EAS oder SAS). Für die ABCD-Studie beschränkten wir die Analysen auf nicht-hispanische EUR-, EAS-, SAS- und AFR-Vorfahren. Die Rekrutierung für alle anderen Studienkohorten war auf Teilnehmer mit europäischer Abstammung beschränkt. Die Qualitätskontrolle der Genotypisierung (QC) wurde von verschiedenen Studienzentren gemäß ihren eigenen Best Practices und Pipelines durchgeführt (Einzelheiten zur Genotypisierung und QC für jeden Standort finden Sie im Ergänzungstext S3).

Die Imputation wurde für alle Studien und Genotypisierungsarrays separat durchgeführt, wobei Daten aus Phase 3, Version 5 des 1000-Genom-Projekts als Referenz verwendet wurden. Die Daten für Spit 1&2 und ABCD Study[Go] wurden mit Beagle v4.1 [70] berechnet. Die Daten für die MELBOURNE-, IMAGEN- und ABCD-Studie[SSRT] wurden mit minimac v4 auf dem Michigan-Imputationsserver imputiert [71]. Die COLORADO-Stichprobe wurde auf dem Michigan Imputation Server unter Verwendung von Minimac v4 und Eagle v2.4 zur Phaseneinteilung imputiert. Für alle diese Standorte wurden Dosierungsdaten verwendet. Sowohl für OREGON als auch für MICHIGAN wurden nicht genotypisierte SNPs mit dem gleichen Verfahren unter Verwendung von IMPUTE2 unterstellt (72); autosomale Chromosomen wurden mit SHAPEIT vorverarbeitet und in Phasen eingeteilt [73]. Variantenpositionen und Allele wurden mit dem Referenzpanel verglichen und fehlende oder nicht übereinstimmende SNPs wurden entfernt. Die Genotyp-Wahrscheinlichkeiten für diese beiden Standorte wurden in Best-Guess-Genotypen umgewandelt, wobei der Genotyp auf „fehlend“ gesetzt wurde, wenn die Wahrscheinlichkeit <0,8 war.

Innerhalb jeder Studie und innerhalb jeder Vorfahrengruppe wurden Assoziationsanalysen durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf SNVs mit MAF > 1 % und Imputationsqualität r2 > 0,80 lag. In den meisten Studien wurde die Alleldosis verwendet, während die Daten in OREGON- und MICHIGAN-Proben auf den bestmöglichen Genotypaufrufen basierten (z. B. aus dem Einlesen von VCF-Dateien in Plink). Um die Verwandtschaft zwischen Teilnehmern zu berücksichtigen, verwendeten wir lineare gemischte Modelle, die in GEMMA v0.98.1 implementiert wurden [74]. Alle Merkmale (mittlerer GoRT, GoRT SD, SSRT) wurden auf der natürlichen Logarithmus-Skala analysiert. Wir verwendeten Geschlecht, Alter, Alter2 und Alter x Geschlecht als Kovariaten sowie die ersten drei Hauptkomponenten, die aus den SNP-Daten konstruiert wurden. Ein Beispiel aus der Spit1-Studie zeigt, dass drei Hauptkomponenten ausreichten, um regionale Vorfahren innerhalb kontinentaler Vorfahren zu gruppieren (siehe ergänzende Abbildung S1).

Innerhalb der Ahnengruppen wurden die Studien mithilfe der METAL-Veröffentlichung 2011-03-25 [75] meta-analysiert, wobei der Schwerpunkt auf SNVs lag, die mehr als 70 % der Proben abdeckten, wie dies auch an anderer Stelle durchgeführt wurde [76]. Zusammenfassende Statistiken von jedem Standort und jeder Ahnengruppe wurden mit den in [77] beschriebenen Methoden metaanalysiert und ursprünglich in MR-MEGA v0.1.5 implementiert. Kurz gesagt, die Methode berücksichtigt die mögliche Heterogenität der Effektgrößen eines SNV bei verschiedenen Vorfahren, indem sie in einem Regressionsrahmen die einzelnen Studieneffektgrößen als Funktion der Achsen der genetischen Variation modelliert, die aus mehrdimensionaler Skalierung berechnet werden. Wir haben zusätzlich zum Regressionsachsenabschnitt drei Variationsachsen verwendet, um unsere vier Vorfahrengruppen zu modellieren. Für jeden SNP in den Studien wurde die beobachtete Effektgröße (βs) wie folgt geschätzt:

Dabei sind x1s, x2s und x3s die (vorberechneten) Werte der Studienwerte in den 3 Variationsachsen (ergänzende Abbildung S2). Jede Studie wird entsprechend dem Kehrwert der Varianz ihrer Effektgröße gewichtet. Die Signifikanz wird durch Testen von a = b1 = b2 = b3 = 0 ermittelt. In diesem Fall unterscheiden sich die beobachteten Effektgrößen in jeder Studie nicht von zufälligen Residuen (ϵs). Die ursprüngliche Implementierung von MR-MEGA kann nur vollständige Daten analysieren. Daher haben wir unsere eigene Regression in R implementiert, um fehlende Ergebnisse in einigen Studien zu berücksichtigen, die aufgrund von Häufigkeits- oder Imputationsqualitätsschwellenwerten entstanden sind. Wir haben überprüft, dass die Ergebnisse unseres Codes und MR-MEGA hinsichtlich vollständiger Daten übereinstimmen. Die Achsen der genetischen Variation wurden mithilfe von MR-MEGA aus SNPs mit vollständigen Daten berechnet.

Die genbasierte Analyse wurde mit MAGMA Version 1.10 [78] unter Verwendung der auf der Website der Software verfügbaren Hilfsdateien (19.427 Gene) durchgeführt. Da die Analyse von LD-Mustern abhängt, wurde sie innerhalb jeder Abstammungsgruppe separat durchgeführt und die Ergebnisse anschließend mit der Stouffer-Methode kombiniert. Die Pathway-Analyse wurde auch mit MAGMA durchgeführt, wobei kuratierte Gensätze (Sammlung C2) verwendet wurden, die von der Molecular Signatures Database (MSigDB), v2023.1.Hs, heruntergeladen wurden [79] (https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/ ), beschränkt auf Sets mit 10 bis 1000 Genen (5637 Sets). Eine Bonferroni-Korrektur wurde verwendet, um mehrere Tests für die genbasierten und pathologischen Analysen zu berücksichtigen.

Wir haben die SNP-Heritabilität (\(h_{SNP}^2\)) für jeden Phänotyp (mittlerer GoRT, GoRT SD und SSRT) sowie die genetische Korrelation zwischen jedem dieser Phänotypen mithilfe der in LDSC v1.0.0 implementierten LD-Score-Regression bewertet [80]. Wir haben diese Analysen auf SNVs mit vollständigen Daten beschränkt, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse nicht durch Leistungsungleichgewichte zwischen den Studien beeinflusst wurden. Wir haben die in LDSC v1.0.0 bereitgestellten LD-Scores für EUR- und EAS-Proben verwendet und unsere eigenen Berechnungen der Scores für AFR- und SAS-Proben mit denselben Methoden durchgeführt. Wir untersuchten genetische Korrelationen zwischen Abstammungen mithilfe von POPCORN (installiert von git commit #facdfbc) [81].

Polygene Scores (PGS) wurden aus zusammenfassenden Statistiken erstellt, die von GWAS für ADHS (76), ASD (82) und SCZ (83) abgeleitet wurden, unter Verwendung eines Pruning- und Thresholding-Ansatzes, wie er in PLINK (84) und PRSice v1.25 (85) implementiert ist. , Verklumpung von SNPs für LD (unter Verwendung des Standardwerts r2 < 0,1 in 250-KB-Fenstern). Bei der Analyse der europäischen Abstammungskohorten wurden die Daten aus COLORADO, einer Zwillingsstudie, ausgeschlossen. Zusammenfassende Statistiken waren auch in EAS-Proben für SCZ verfügbar, die mit den EAS-Abstammungsproben aus Spit1-, Spit2- und ABCD-Studie verwendet wurden. PGS wurden in unseren Proben auf Assoziation mit unseren Merkmalen getestet und anhand der p-Wert-Schwellenwerte 0,001, 0,05, 0,10, 0,20, 0,30, 0,40 und 0,50 bewertet. Wir haben diese Analysen auf SNVs mit einer Imputationsqualität r2 > 0,8 beschränkt. Die PGS-Effektgrößen zwischen den Studien wurden mithilfe von Methoden mit festem Effekt und inverser Varianz metaanalysiert. Um das Testen mehrerer korrelierter PGS zu berücksichtigen, die aus den p-Wert-Einschlussschwellenwerten abgeleitet wurden, haben wir aus den Daten eine effektive Anzahl unabhängiger PGS berechnet und eine Bonferroni-Korrektur in Bezug auf diese Anzahl angewendet (eine Beschreibung finden Sie im Ergänzungstext S5). Wir haben diesen Korrekturansatz für mehrere Tests gewählt, da Einschränkungen bei der gemeinsamen Nutzung von Daten auf individueller Ebene die Verwendung von Permutationsverfahren ausschlossen. In EUR- und EAS-Analysen wurden mehrere Testschwellenwerte separat berechnet. Obwohl wir daran interessiert wären, den Zusammenhang unserer kognitiven Merkmale mit einem auf Zwangsstörungen basierenden PGS zu testen, ist das größte öffentlich verfügbare GWAS [86] zu klein, um gute Schätzungen zu liefern.

Die Gesamtstichprobe für jedes jeweilige GWAS bestand aus 14.844 Probanden für GoRT SD, 14.877 für mittlere GoRT und 14.114 für SSRT (beschreibende Merkmale für jede Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt). Die Proben aus den verschiedenen Studienzentren und Abstammungen waren im Allgemeinen hinsichtlich Alter und Geschlecht vergleichbar, bis auf wenige Ausnahmen. An der ABCD-Studie nahmen etwas jüngere Teilnehmer teil, deren Altersspanne im Vergleich zu anderen Studien enger war, wohingegen die Studien MELBOURNE und COLORADO aus jungen erwachsenen Teilnehmern bestanden.

Zunächst führten wir für jeden Phänotyp Trans-Abstammungs-GWASs durch und stellten fest, dass keine Variante für eines der untersuchten Merkmale eine genomweite Signifikanz (p <5 × 10–8) erreichte (Abb. 1, ergänzende Abbildungen. S3–5 stellen Abstammung dar) spezifische Analysen). Insgesamt 17 Regionen wiesen Leit-SNPs mit suggestiver Signifikanz auf (p < 10–6): 8 für GoRT SD, 4 für GoRT-Mittelwert und 6 für SSRT (siehe Ergänzungstabelle S2). Regionaldiagramme sind in der ergänzenden Abbildung S6a – h dargestellt. Basierend auf der Untersuchung der LD-Score-Regressionsabschnitte in der größten Stichprobe (EUR) stellten wir fest, dass die potenziellen Verzerrungen, die durch unzureichend kontrollierte feinskalierte Abstammung oder kryptische Verwandtschaft verursacht wurden, weder für GoRT SD noch für SSRT signifikant waren, was darauf hindeutet, dass die Assoziationstests nicht überhöht waren (oder deflationiert) (Tabelle 2). In Anbetracht dieses Ergebnisses kann die im Fall des mittleren GoRT beobachtete signifikante Achsenabschnittsabweichung von 1 als falsch behandelt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass die genetische Architektur des mittleren GoRT überwiegend seltene kausale Varianten umfasst, von denen bekannt ist, dass sie höhere Intercepts und negative Steigungen erzeugen [80]. In einigen Fällen zeigten auch andere Vorfahren Intercepts von mehr als 1 (je nach Merkmal), was wahrscheinlich auf eine Beimischung in diesen Populationen oder auf kleine Stichprobengrößen zurückzuführen ist (Ergänzungstabelle S3). Ähnliche Ergebnisse wurden mit 10 PCs als Kovariaten erzielt (nicht gezeigt). Gen- und Pathway-basierte Analysen ergaben unter Verwendung einer Bonferroni-Korrektur basierend auf der Anzahl der analysierten Gene oder Gensätze auch keine genomweit signifikanten Ergebnisse für eines der drei Merkmale (siehe ergänzende Abbildung S7 und ergänzender Text S4). ).

Manhattan-Diagramme und entsprechende Quantil-Quantil-Diagramme (QQ) für GoRT SD (a); mittlerer GoRT (b); SSRT (c). Gestrichelte Linien in den Manhattan-Diagrammen zeigen einen Schwellenwert von p < 5 × 10–8 an. Graue Linien in den QQ-Diagrammen stellen 95 %-Konfidenzbänder dar.

Als nächstes bewerteten wir den kombinierten Effekt der gemeinsamen genetischen Variation für jeden Phänotyp, indem wir die SNP-Heritabilität (\(h_{SNP}^2\)) berechneten und uns dabei auf die größte verfügbare Stichprobe (EUR) konzentrierten (Tabelle 2). Sowohl GoRT SD als auch SSRT zeigten signifikante und ähnliche SNP-Heritabilitäten von ~8,2 % (p = 0,002 bzw. p = 0,004, wenn der Abschnitt eingeschränkt wurde, um die Variabilität zu reduzieren). Ein deutlich von 1 abweichender LD-Score-Regressionsabschnitt würde auf einen nicht zu vernachlässigenden Einfluss von Störfaktoren wie kryptischer Verwandtschaft und Bevölkerungsschichtung hinweisen [80]. In beiden Fällen unterschied sich der Achsenabschnitt nicht wesentlich von 1, was die Einschränkung begründete. Wenn der LD-Score-Achsenabschnitt frei variieren konnte, war die Punktschätzung für die GoRT SD einigermaßen robust, wenn auch nicht signifikant (\(h_{SNP}^2\) = 0,065, p = 0,096), während für SSRT der Effekt von Die Einschränkung war kritisch (\(h_{SNP}^2\) = 0,008 mit uneingeschränktem Achsenabschnitt, p = 0,44). Der Vollständigkeit halber zeigt die Ergänzungstabelle S3 die Erblichkeit für andere Vorfahren. Aufgrund der relativ kleinen Stichprobengrößen sollten diese Schätzungen jedoch unter Berücksichtigung dieser Einschränkung berücksichtigt werden. Wir untersuchten auch trans-abstammungsübergreifende genetische Korrelationen zwischen Phänotypen in den beiden größten Vorfahrengruppen (EUR und EAS). Aufgrund der geringen Stichprobengröße betrug der Standardfehler der Abstammungstrans-Genkorrelationsschätzung (ein durch 1 begrenzter Parameter) jedoch über 10, wodurch Schlussfolgerungen und Interpretationen nicht mehr aussagekräftig sind.

Um die Beziehungen zwischen der exekutiven Funktion und dem genetischen Risiko für ADHS, ASD und SCZ zu bewerten, haben wir polygene Scores auf der Grundlage geeigneter PGC-Zusammenfassungsstatistiken erstellt, wobei wir, wann immer möglich, Stichproben von EUR-Abstammung sowie EAS verwendeten. Die Zusammenhänge zwischen dem PRS und den einzelnen Verhaltensmaßen wurden in jedem Studienzentrum separat ermittelt und die Effektgrößen des PGS (standardisiert auf Einheitsvarianz) auf die Merkmale wurden metaanalysiert. Wir fanden heraus, dass ADHS-PGS in EUR signifikant mit GoRT SD assoziiert waren, jedoch keine Assoziationen mit GoRT oder SSRT zeigten (Abb. 2, detailliertere Ergebnisse siehe Ergänzungstabelle S4). Der größte und signifikanteste Effekt des PGS auf die GoRT-SD (\(\hat \beta\) = 0,0079, se=0,0021; p = 0,000123) wurde bei Verwendung eines verklumpten Satzes von SNPs beobachtet, die Varianten mit p < 0,5 basierend auf dem PGC beibehalten ADHS-GWAS, bei dem größere PGS (was das erhöhte ADHS-Risiko darstellt) mit einer größeren Variabilität der Go-Studienreaktionen verbunden waren. Dieses Ergebnis wurde hauptsächlich von der ABCD-Studienkohorte (p = 0,000126) bestimmt und zeigte eine beträchtliche (p = 0,051) Heterogenität zwischen den Studien (Walddiagramm in der ergänzenden Abbildung S8 dargestellt). Wir fanden auch heraus, dass in EUR die SCZ-PGS über alle p-Wert-Schwellenwerte hinweg signifikant mit dem GoRT-Mittelwert assoziiert waren (\(\hat \beta\) = 0,0071, se = 0,0015; p = 3,39 × 10−6), jedoch nicht mit GoRT SD (pmin = 0,31) oder SSRT (pmin = 0,86). Ein erhöhtes genetisches Risiko für SCZ war in allen Studien durchgängig mit höheren GoRT-Werten verbunden (minimaler p-Wert für Heterogenität = 0,065, Walddiagramm in ergänzender Abbildung S9 dargestellt). Wir haben berechnet, dass der korrelierte PGS für die sieben getesteten p-Wert-Schwellenwerte pro GWAS einer effektiven Anzahl unabhängiger Variablen von ~3 entsprach (Ne = 3,00 in der ABCD-Studie; Ne = 2,96 in Spit1, beide für ADHS), was dazu führt ein Bonferroni-korrigierter Schwellenwert von 0,05/(3 Tests × 3 Merkmale × 3 GWAS-Studien) = 0,0019. Dies bedeutet, dass die beobachteten Zusammenhänge zwischen ADHS-PGS und GoRT-SD (p = 0,00012) und dem SCZ-PRS- und GoRT-Mittelwert (p = 3,39 × 10−6) nach mehreren Testkorrekturen beide signifikant sind. In der EAS-spezifischen Analyse war das PGS für SCZ signifikant mit SSRT assoziiert (p = 0,0046), verglichen mit einem Bonferroni-Schwellenwert von 0,05/3 Tests × 3 Merkmalen = 0,0056, mit einer positiven Wirkungsrichtung (ergänzende Abbildung S10, Waldgrundstück, dargestellt in der ergänzenden Abbildung S11).

Zusammenhänge zwischen PRS für ADHS, ASD und Schizophrenie und GoRT SD (a), GoRT (b) und SSRT (c) basierend auf der Metaanalyse von EUR-Stichproben. Jedes Unterdiagramm stellt die geschätzten Effektgrößen (Beta) und den Standardfehler (SE) über einen Bereich von p-Wert-Schwellenwerten (PT) dar. Ausgefüllte Kreise zeigen Assoziations-p-Werte an, die die Bonferroni-Korrektur für mehrere Tests für die drei Merkmale bestehen (p < 0,0019).

Um die Fähigkeit zum Nachweis mindestens einer Assoziation mit einer gemeinsamen (MAF > 1 % in EUR als Basislinie) kausalen Variante (CV – hier definiert als die Variante, die für das Assoziationssignal an einem bestimmten Locus verantwortlich ist) im Genom zu beurteilen, Um eine große Bedeutung zu erlangen, führten wir eine Simulationsstudie durch. Unter Nutzung der signifikanten und robusten Heritabilität für GoRT SD wollten wir eine unterschiedliche Anzahl von CVs simulieren und zusammen 8,2 % der Varianz eines simulierten, normalen Merkmals erklären. CVs wurden zufällig aus denjenigen mit MAF > 1 % in der EUR-Population des 1000-Genomes-Projekts ausgewählt und ihnen wurden Effektstärken zugewiesen, die aus einer Normalverteilung und einer neutralen Auswahl stammten. Aus einem größeren Satz vorsimulierter Gesamtgenome wählten wir zufällig Genotypdaten für 12359 EUR-, 1238 EAS-, 466 SAS- und 781 AFR-Proben aus, konstruierten den polygenen Score aus den kausalen Daten und generierten ein Merkmal durch Hinzufügen einer entsprechend skalierten Umweltvarianz ( siehe Ergänzungstext S6). Für die Effektgrößen haben wir zwei Szenarien simuliert: eines, bei dem die Effektgrößen bei allen Vorfahren gleich sind, und eines, bei dem die Effektgrößen zwischen den Vorfahren nicht korrelieren. Aus Gründen der Sparsamkeit wurden die Lebensläufe als gleich angesehen. Einzelheiten zu den Simulationsentwürfen finden Sie im Ergänzungstext S6.

Wir zeigen, dass die simulierten gesamten Genome: (i) nicht von nicht verwandten Proben zu unterscheiden sind (Abb. 3a), (ii) dass sie die LD-Struktur der ursprünglichen 1000 Genomproben, aus denen sie abgeleitet sind, genau beibehalten (Abb. 3b) und dass (iii) das simulierte Merkmal weist im Durchschnitt die gewünschte Erblichkeit auf (Abb. 3c). Bei einem Modell, bei dem die Effektgrößen nicht zwischen den Abstammungen korrelieren, führt der Trans-Abstammungs-Metaanalyse-Ansatz zu einer leicht verringerten Aussagekraft im Vergleich zu einer Analyse, die nur auf Stichproben von EUR-Abstammungen basiert, während für das Modell der korrelierten Effektgrößen eine vergleichbare Aussagekraft geschätzt wird (Tisch 3). Diese Ergebnisse beruhen auf der Tatsache, dass die Mehrheit der Stichproben in unserer Studie aus der EUR-Abstammung stammten und bei ausgewogeneren Stichprobengrößen nicht unbedingt der Fall sind. Der Leistungsverlust im Trans-Abstammungsmodell entsteht in unserem Fall durch die Schätzung von drei zusätzlichen Parametern (einer pro zusätzlicher Abstammung) [77], die aufgrund relativ kleiner Stichprobengrößen der Nicht-EUR-Abstammungen mit höherer Variabilität geschätzt werden.

a Prozentsatz des geteilten Genoms, das durch Abstammung zwischen Paaren von 503 EUR-Proben aus dem 1000 Genomes-Projekt (1 kG; schwarze Kreise) und zwischen Paaren von 10000 daraus abgeleiteten simulierten Proben (rote Punkte) identisch ist. b Bindungsungleichgewicht (r2) zwischen SNP-Paaren, berechnet in 503 EUR-Proben von 1 kG (x-Achse) im Vergleich zu (größenangepassten) 503 simulierten Proben (y-Achse). Rote Bänder zeigen Unterschiede von +/− 0,05 an; 7,7 % der SNP-Paare liegen außerhalb der Bänder. c Geschätzte LDSC-Erblichkeit, berechnet aus 12.359 simulierten Proben von EUR-Abstammung, für ein Merkmal, das eine Erblichkeit von 8 % simuliert hat (blaue horizontale Linie). Auf der horizontalen Achse sind eine Reihe simulierter Kausalvarianten angegeben. Rote Linien stellen mittlere Schätzungen dar, berechnet aus 100 simulierten Replikaten. Vertikale Linien stellen 95 %-Konfidenzintervalle für die Heritabilitätsschätzungen dar (schwarze Punkte). d Die Fähigkeit, eine Assoziation für ein einzelnes SNV zu erkennen. Die Farben in der Matrix stellen die Fähigkeit (R2) dar, eine Assoziation mit genomweiter Signifikanz zwischen einem SNV und einem Einheitsvarianzmerkmal für variierende Allelhäufigkeit und Effektgröße zu erkennen (Beta: Anstieg des Merkmalswerts pro Nebenallel). Die Werte in jeder Zelle entsprechen dem Prozentsatz der Merkmalsvarianz, der durch diesen SNV erklärt wird. R2 wird als 2*Beta^2*f*(1-f) berechnet.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass, wenn die Gesamtzahl der gemeinsamen CVs, die einen durch Regression abgeleiteten LD-Score \(h_{SNP}^2\) von 8,2 % erklären, ~500 oder weniger betrug, die Leistung unserer Stichprobe, mindestens eine Assoziation zu erkennen, bei Das genomweite Signifikanzniveau war ausgezeichnet und lag im Allgemeinen über 80 %, unabhängig vom Modell oder der Methode (Tabelle 3). Dass wir keinen Zusammenhang erkennen konnten, deutet daher darauf hin, dass die Anzahl der CVs, die 8,2 % der Varianz erklären, wahrscheinlich mehr als ~750–1000 beträgt. Wenn die Erblichkeit festgelegt ist, nimmt der Anteil der Merkmalsvarianz, der durch jede Variante erklärt wird, mit zunehmender Anzahl von CVs ab, was zu einer abnehmenden Fähigkeit zur Erkennung jeglicher Assoziationen führt. In unserem Fall war die Fähigkeit, eine Assoziation mit einem bestimmten SNV bei genomweiter Signifikanz zu erkennen, ausreichend (> 80 %), solange dieser SNV etwa > 0,35 % der Merkmalsvarianz erklärte, was für verschiedene MAF-Kombinationen erreicht werden kann und Effektgrößen (Abb. 3d). Die Tatsache, dass wir keine Assoziation festgestellt haben, weist daher darauf hin, dass, wenn ein gemeinsamer kausaler SNV im Rahmen des 1000-Genom-Projekts katalogisiert wurde oder nicht gemessen wurde, aber eine hohe LD aufweist, dieser kausale SNV wahrscheinlich nicht mehr als ~0,3 % davon erklären kann eine Merkmalsvarianz.

Die meisten quantifizierbaren kognitiven Merkmale werden als komplex bezeichnet, da sie nicht den Mendelschen Vererbungsmustern folgen; Stattdessen werden sie durch eine große Anzahl genetischer Faktoren beeinflusst, darunter mehrere Risikoallele mit jeweils geringer Effektgröße [87, 88]. Das Verständnis der Genetik der Hemmungskontrolle ist von entscheidender Bedeutung für die Aufdeckung der genetischen Architektur psychiatrischer und neurologischer Entwicklungsstörungen wie ADHS, die durch erhebliche Beeinträchtigungen einer Reihe exekutiver Funktionen und insbesondere der Hemmungskontrolle gekennzeichnet sind. Hier führten wir das erste Trans-Abstammungs-GWAS durch, wobei wir aufgabenbasierte Maßnahmen zur Hemmungskontrolle verwendeten, um seine genetische Architektur zu untersuchen. Obwohl wir keine genomweit signifikanten Varianten identifizierten, wurden interindividuelle Unterschiede in den Maßen der Reaktionshemmung (SSRT) und der Top-Down-Regulierung der Aufmerksamkeit (GoRT SD) durch genetische Faktoren beeinflusst. Entscheidend ist, dass Poweranalysen zeigten, dass das Fehlen signifikanter GWAS-Assoziationen darauf zurückzuführen ist, dass die Anzahl häufiger Kausalvarianten, die zur Erblichkeit dieser Phänotypen beitragen, relativ hoch ist und daher größere Stichprobengrößen erforderlich sind, um Assoziationen zuverlässig zu identifizieren. Indem wir die inhibitorische Kontrolle mit der Genetik von ADHS verknüpften, identifizierten wir auch einen signifikanten Zusammenhang zwischen ADHS-PGRS und der Variabilität der Reaktionszeit, was seinen Nutzen als Endophänotyp für ADHS unterstützt.

Erhebliche Hinweise aus Zwillingsstudien deuten auf eine mäßige Erblichkeit für eine Reihe hemmender Kontrollmaßnahmen hin [28,29,30,31,32,33,34], was darauf hindeutet, dass bei einigen Aufgaben mehr als die Hälfte der Varianz in der Leistung einzelner Aufgaben durch erklärt werden kann Genetische Faktoren. Diese relativ hohen Werte stehen im Gegensatz zu bescheideneren Erblichkeitsschätzungen, die den additiven Einfluss häufiger genetischer Variationen in EFs auf der Grundlage von GWASs berücksichtigen, die üblicherweise 30 % nicht überschreiten [51,52,53,54]. Die Diskrepanz zwischen Zwillings- und DNA-basierten Messungen hängt wahrscheinlich mit den Auswirkungen seltenerer genetischer Varianten zusammen, die in GWAS nicht bewertet werden, zusammen mit den nichtadditiven genetischen Auswirkungen [89], während eine andere Hypothese darauf hindeutet, dass die aktuellen Schätzungen auf Zwillingen basieren Die Erblichkeit könnte durch genetische Interaktionen erheblich erhöht sein [90]. Hier haben wir zum ersten Mal eine signifikante SNP-Heritabilität für die Maße der inhibitorischen Kontrolle (GoRT SD und SSRT, \(h_{SNP}^2\) ~8 %) geschätzt und damit frühere Bewertungen in einer kleineren Stichprobe von 4611 übertroffen Jugendliche, die keine gemeinsamen genetischen Beiträge zur Beendigung signalaufgabenbasierter Maßnahmen fanden [52]. Unsere Studie umfasste in ähnlicher Weise einen großen Anteil an Kindern und Jugendlichen (~90 %), und daher könnte sich die Gesamtzusammensetzung der Stichprobe im Hinblick auf das Alter auch auf die Schätzungen der Erblichkeit auswirken, da andere kognitive Bereiche im späteren Leben tendenziell einen größeren Einfluss genetischer Faktoren zeigen Kindheit [91, 92]. Basierend auf unseren Simulationen interpretieren wir die Schätzung von \(h_{SNP}^2\) = 8,2 % als den Anteil der Varianz, der durch häufige (>1 %) SNVs erklärt wird, die vom 1000 Genomes-Projekt katalogisiert wurden (oder mit diesen in hoher LD). SNVs). Hätten wir ein dichteres SNV-Imputationspanel verwendet, wäre die SNP-Heritabilität möglicherweise höher gewesen [93]. Zum Zeitpunkt der Initiierung des vorliegenden Projekts stammte das einzige verfügbare Referenzpanel mit unterschiedlicher Abstammung aus dem 1000-Genom-Projekt. Die Verwendung des größeren Referenzpanels mit unterschiedlicher Abstammung von TOPMed (94) wird jedoch für zukünftige Forschung empfohlen. Insgesamt stimmten unsere Schätzungen mit den früheren Beweisen für die Erblichkeit der Exekutivfunktion überein (\(h_{SNP}^2\) ~10 % in den größten Stichproben) [51,52,53,54], was darauf hindeutet, dass das Ausmaß der gemeinsamen genetischen Funktion Einflüsse auf die Hemmkontrolle sind vergleichbar mit allgemeineren Faktoren der EF.

Insbesondere Messungen der exekutiven Funktion und der inhibitorischen Kontrolle wurden als Endophänotypen für ADHS und in geringerem Maße für Schizophrenie und ASD vorgeschlagen [23,24,25,26,27]. Unsere Ergebnisse, die auf die signifikante Erblichkeit hinweisen und den Zusammenhang zwischen ADHS-PGS und Reaktionszeitvariabilität sowie Schizophrenie-PGS und Reaktionszeit in einer großen Stichprobe von Europäern durch Metaanalyse identifizieren, stützen diese Idee weiter. Wir haben auch zum ersten Mal festgestellt, dass PGS für Schizophrenie bei Ostasiaten (die einzigen zusammenfassenden Statistiken, die für diese Vorfahrengruppe verfügbar sind) mit SSRT zusammenhängt. Obwohl ADHS, Schizophrenie und ASD alle Defizite in der Hemmungskontrolle aufweisen, war das polygene Risiko für jede Störung unterschiedlich mit den verschiedenen Maßnahmen der Stoppsignal-Aufgabe in einer allgemeinen Bevölkerungsstichprobe verbunden (oder nicht assoziiert). Dies impliziert, dass das genetische Risiko für NDDs unterschiedlich zum Risiko für Aspekte der exekutiven Funktion beitragen kann und dass dies je nach Vorfahrengruppe variieren kann, obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, um dieses Ergebnis zu bestätigen.

Die anfängliche Suche nach Endophänotypen basierte auf der Annahme, dass diese quantifizierbaren Merkmale weniger komplexe genetische Architekturen aufweisen sollten, die enger mit der Genfunktion verknüpft sind [51,52,53,54]. Hier zeigen wir jedoch die inhärente Komplexität der genetischen Faktoren, die dazu beitragen zur hemmenden Kontrolle. Durch Leistungsanalysen untersuchten wir die möglichen Gründe, warum keine genomweit signifikanten Assoziationen identifiziert wurden, obwohl eine signifikante Erblichkeit von ~8 % beobachtet wurde. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Anzahl der häufigen genetischen Varianten, die die identifizierte Heritabilität erklären, wahrscheinlich relativ groß ist und 750–1000 übersteigt, wobei jede davon nicht mehr als etwa 0,3 % der Varianz ausmacht. Diese Schätzungen stützen weiterhin die Behauptung, dass komplexe genetische Architekturen den Verhaltensmaßen der Reaktionshemmung und Top-Down-Regulierung der Aufmerksamkeit zugrunde liegen, die durch SSRT bzw. GoRT SD repräsentiert werden.

Derzeit enthalten die Protokolle für groß angelegte Studien, die Genomdaten enthalten, wie beispielsweise die UK Biobank, keine Maßnahmen zur Hemmungskontrolle, hauptsächlich aufgrund des Zeitaufwands für die Datenerfassung. Um angemessene Stichprobengrößen für ein GWAS zu erreichen, müssen Daten über mehrere Studien hinweg aggregiert werden. Herausforderungen entstehen durch Unterschiede in den experimentellen Paradigmen der Stoppsignalaufgabe mit unterschiedlicher Anzahl von Versuchen, einzelnen Versuchslängen, der Art der Stoppreize (visuell vs. akustisch), Ansätzen zur Definition der Stoppsignalverzögerung sowie den zur Maßschätzung verwendeten Methoden . Obwohl es nicht möglich ist, die einzelnen Studiendesigns nachträglich zu ändern, wollten wir hier die Variabilität bei der Maßschätzung kontrollieren, indem wir uns an das von Verbruggen et al. (2019) vorgeschlagene Best-Practice-Protokoll hielten, einschließlich des Ausschlusses von Probanden, die gegen die Annahmen verstoßen des Rennmodells, Beibehaltung der Stoppgenauigkeit zwischen 25 % und 75 % und Verwendung der Integrationsmethode für die SSRT-Berechnung, wo möglich. Um Variationen in den Genomdaten zu minimieren, verwendeten alle Studienstandorte dasselbe Referenzpanel für die Imputation und den Imputationsqualitätsfilter (r2 > 0,8). Dennoch blieben einige Unterschiede zwischen den Untersuchungsorten bestehen.

Historisch gesehen konzentrierten sich die meisten Genomforschungen auf genetisch homogene Kohorten aus Populationen europäischer Abstammung, was die Generalisierbarkeit der identifizierten Ergebnisse einschränkte und in einigen Fällen zu voreingenommenen Schlussfolgerungen führte [95, 96]. Genomdaten verschiedener Ahnengruppen sind wertvoll und zunehmend verfügbar und werden dazu dienen, die Gesamtstichprobengröße und die Repräsentativität genetischer Studien zu erhöhen. Die Integration dieser Daten stellt einige technische Herausforderungen dar, da nicht alle SNPs in verschiedenen Populationen polymorph sind, einige krankheitsassoziierte SNPs stark unterschiedliche Allelfrequenzen aufweisen oder eine deutliche Variabilität in den Kopplungsungleichgewichtsmustern mit der kausalen Variante zwischen Populationen aufweisen (97, 98). Darüber hinaus könnten kausale Varianten mit Umweltrisikofaktoren interagieren, die sich zwischen den Vorfahrenpopulationen unterscheiden und zusätzlich zu einer Heterogenität der geschätzten Auswirkungen führen. Infolgedessen widerspricht die Anpassung der Bevölkerungsschichtung dem Ziel, die Aussagekraft der Studie zu maximieren, da herkömmliche Ansätze mit festen und zufälligen Effekten dazu neigen, die Effektgrößen zu unterschätzen oder die Standardfehler zu überschätzen, was das Gesamtvertrauen in die identifizierten Zusammenhänge verringert (99, 100). Das Fehlen außereuropäischer GWAS komplexer Merkmale, auch in der Psychiatrie, schränkt die Möglichkeit ein, Analysen des polygenen Risikoscores über europäische Zielstichproben hinaus durchzuführen [101]. Hier demonstrieren wir den ersten Versuch, Daten über verschiedene Abstammungen hinweg in die Metaanalyse der Hemmungskontrolle einzubeziehen, indem wir eine Methode verwenden, die die Achsen der genetischen Variation zwischen Populationen auf der Grundlage genomweiter Diversitätsmetriken über mehrdimensionale Skalierung ableitet, was zu einer erhöhten Machtübernahme führt Standardansätze unter Beibehaltung der Falsch-Positiv-Fehlerquote [77]. Es werden kontinuierlich neuartige Ansätze zur Einbeziehung von Daten verschiedener Abstammungen entwickelt [77, 102, 103, 104], die Möglichkeiten für zukünftige groß angelegte Trans-Abstammungsstudien bieten, um die genetische Architektur komplexer Merkmale auf verallgemeinerbare Weise aufzudecken. Die kontinuierliche Einbeziehung verschiedener Abstammungen, die verstärkte Rekrutierung verschiedener Proben und GWAS in verschiedene Proben zur Entdeckung und zur Analyse des polygenen Risikoscores sind dringend erforderlich.

Zusammenfassend haben wir in diesem ersten abstammungsübergreifenden GWAS zur Hemmungskontrolle gezeigt, dass aufgabenbezogene Messungen der Reaktionshemmung und der Top-Down-Regulierung der Aufmerksamkeit durch gemeinsame genetische Faktoren beeinflusst werden. Wichtig ist, dass die Anzahl der beteiligten häufigen genetischen Varianten wahrscheinlich relativ groß ist, was darauf hindeutet, dass größere Studien erforderlich sein werden, um robuste genomweite Assoziationen zu identifizieren.

GWAS-Zusammenfassungsstatistiken für die Trans-Abstammungs-Metaanalyse und die EUR-Abstammungs-Metaanalyse finden Sie unter https://tinyurl.com/3w67mfyh.

Code zur Genotypisierungsdatenverarbeitung für SPIT1-, SPIT2- und ABCD-Studiendaten finden Sie unter http://bitbucket.org/mathieu-lemire/sk-scripts-qc-genotypingarrays. Die benutzerdefinierte MR-MEGA-Codeimplementierung wird unter https://bitbucket.org/mathieu-lemire/sk_my_mrmega bereitgestellt. Der Genotyp-Simulationscode wird unter https://bitbucket.org/mathieu-lemire/sk_recomb/src/master/ bereitgestellt.

Diamond A. Führungsfunktionen. Annu Rev Psychol. 2013;64:135–68.

Artikel PubMed Google Scholar

Bester JR, Miller PH, Naglieri JA. Beziehungen zwischen Führungsfunktion und akademischen Leistungen im Alter von 5 bis 17 Jahren in einer großen, repräsentativen nationalen Stichprobe. Lernen Sie, dass Individuen unterschiedlich sind. 2011;21:327–36.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Davis JC, Marra CA, Najafzadeh M, Liu-Ambrose T. Der unabhängige Beitrag exekutiver Funktionen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität älterer Frauen. BMC Geriatr. 2010;10:16.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Stern A, Pollak Y, Bonne O, Malik E, Maeir A. Der Zusammenhang zwischen exekutiven Funktionen und Lebensqualität bei Erwachsenen mit ADHS. J Atten Disord. 2017;21:323–30.

Artikel PubMed Google Scholar

Yang Y, Shields GS, Zhang Y, Wu H, Chen H, Romer AL. Exekutivfunktionen von Kindern und zukünftige Externalisierungs- und Internalisierungsprobleme: eine Metaanalyse prospektiver Längsschnittstudien. Clin Psychol Rev. 2022;97:102194.

Artikel PubMed Google Scholar

Allan JL, McMinn D, Daly M. Eine bidirektionale Beziehung zwischen exekutiver Funktion und Gesundheitsverhalten: Beweise, Implikationen und zukünftige Richtungen. Vordere Neurosci. 2016;10:386.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Geurts HM, Verté S, Oosterlaan J, Roeyers H, Sergeant JA. Wie spezifisch sind exekutive Funktionsdefizite bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Autismus? J Kinderpsychiatrie. 2004;45:836–54.

Artikel PubMed Google Scholar

Johnson MH. Exekutivfunktionen und Entwicklungsstörungen: die Kehrseite der Medaille. Trends Cogn Sci. 2012;16:454–7.

Artikel PubMed Google Scholar

Lipszyc J, Schachar R. Hemmende Kontrolle und Psychopathologie: eine Metaanalyse von Studien unter Verwendung der Stoppsignal-Aufgabe. J Int Neuropsychol Soc. 2010;16:1064–76.

Artikel PubMed Google Scholar

Demetriou EA, DeMayo MM, Guastella AJ. Exekutive Funktion bei Autismus-Spektrum-Störung: Geschichte, theoretische Modelle, empirische Befunde und Potenzial als Endophänotyp. Frontpsychiatrie. 2019;10:753.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kertzman SG, Poyurovski M, Faragian S, Weizman R, Cohen K, Aizer A, et al. Deutliche Reaktionshemmungsmuster bei Patienten mit Zwangsstörungen und pathologischen Spielern. Frontpsychiatrie. 2018;9:652.

Mar K, Townes P, Pechlivanoglou P, Arnold P, Schachar R. Zwangsstörung und Reaktionshemmung: Metaanalyse der Stoppsignal-Aufgabe. J Psychopathol Clin Sci. 2022;131:152–61.

Artikel PubMed Google Scholar

Norman LJ, Taylor SF, Liu Y, Radua J, Chye Y, De Wit SJ, et al. Fehlerverarbeitung und Hemmungskontrolle bei Zwangsstörungen: eine Metaanalyse unter Verwendung statistischer parametrischer Karten. Biologische Psychiatrie. 2019;85:713–25.

Artikel PubMed Google Scholar

Orellana G, Slachevsky A. Exekutivfunktionen bei Schizophrenie. Frontpsychiatrie. 2013;4:35.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Tyburski E, Mak M, Sokołowski A, Starkowska A, Karabanowicz E, Kerestey M, et al. Exekutivstörungen bei Schizophrenie: eine kritische Überprüfung traditioneller, ökologischer und virtueller Realitätsbewertungen. J Clin Med. 2021;10:2782.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Verbruggen F, Aron AR, Band GP, Beste C, Bissett PG, Brockett AT, et al. Ein Konsensleitfaden zur Erfassung der Fähigkeit, Handlungen und impulsives Verhalten bei der Stoppsignal-Aufgabe zu hemmen. Hrsg. Frank MJ, Badre D, Egner T, Swick D. eLife. 2019;8:e46323.

Verbruggen F, Logan GD. Modelle der Reaktionshemmung im Stop-Signal- und Stop-Change-Paradigma. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33:647–61.

Artikel PubMed Google Scholar

Logan GD, Cowan WB, Davis KA. Über die Fähigkeit, einfache und wahlfreie Reaktionen zu hemmen: ein Modell und eine Methode. J Exp Psychol Hum Percept Perform. 1984;10:276–91.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bellgrove MA, Hester R, Garavan H. Die funktionellen neuroanatomischen Korrelate der Reaktionsvariabilität: Beweise aus einer Reaktionshemmungsaufgabe. Neuropsychologie. 2004;42:1910–6.

Artikel PubMed Google Scholar

Barkley RA. Verhaltenshemmung, anhaltende Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen: Aufbau einer einheitlichen Theorie von ADHS. Psychol Bull. 1997;121:65–94.

Artikel PubMed Google Scholar

Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Verhaltensmodelle der Impulsivität in Bezug auf ADHS: Übersetzung zwischen klinischen und präklinischen Studien. Clin Psychol Rev. 2006;26:379–95.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Schachar RJ, Dupuis A, Arnold PD, Anagnostou E, Kelley E, Georgiades S, et al. Autismus-Spektrum-Störung und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung: gemeinsame oder einzigartige neurokognitive Profile? Res Child Adolesc Psychopathol. 2023;51:17–31.

Artikel PubMed Google Scholar

Castellanos FX, Tannock R. Neurowissenschaften der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung: die Suche nach Endophänotypen. Nat Rev Neurosci. 2002;3:617–28.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Crosbie J, Pérusse D, Barr CL, Schachar RJ. Validierung psychiatrischer Endophänotypen: Hemmende Kontrolle und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:40–55.

Artikel PubMed Google Scholar

Doyle AE, Willcutt EG, Seidman LJ, Biederman J, Chouinard VA, Silva J, et al. Endophänotypen der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. Biologische Psychiatrie. 2005;57:1324–35.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ettinger U, Aichert DS, Wöstmann N, Dehning S, Riedel M, Kumari V. Reaktionshemmung und Interferenzkontrolle: Auswirkungen von Schizophrenie, genetischem Risiko und Schizotypie. J Neuropsychol. 2018;12:484–510.

Artikel PubMed Google Scholar

Van Eylen L, Boets B, Cosemans N, Peeters H, Steyaert J, Wagemans J, et al. Exekutivfunktionen und lokal-globale visuelle Verarbeitung: mögliche Endophänotypen für eine Autismus-Spektrum-Störung? J Kinderpsychiatrie. 2017;58:258–69.

Artikel PubMed Google Scholar

Friedman NP, Miyake A, Young SE, DeFries JC, Corley RP, Hewitt JK. Individuelle Unterschiede in den Exekutivfunktionen sind fast ausschließlich genetisch bedingt. J Exp Psychol Gen. 2008;137:201–25.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Lee T, Mosing MA, Henry JD, Trollor JN, Ames D, Martin NG, et al. Genetische Einflüsse auf vier Maße exekutiver Funktionen und deren Kovariation mit der allgemeinen kognitiven Fähigkeit: die Studie über ältere australische Zwillinge. Behav Genet. 2012;42:528–38.

Artikel PubMed Google Scholar

Crosbie J, Arnold P, Paterson A, Swanson J, Dupuis A, Li X, et al. Reaktionshemmung und ADHS-Merkmale: Korrelate und Erblichkeit in einer Gemeinschaftsstichprobe. J Abnorm Child Psychol. 2013;41:497–507.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schachar RJ, Forget-Dubois N, Dionne G, Boivin M, Robaey P. Erblichkeit der Reaktionshemmung bei Kindern. J Int Neuropsychol Soc. 2010;17:238–47.

Artikel PubMed Google Scholar

Kuntsi J, ROGERS H, SWINARD G, BÖRGER N, MEERE JV, der, RIJSDIJK F, et al. Reaktionszeit, Hemmung, Arbeitsgedächtnis und „Verzögerungsaversion“-Leistung: genetische Einflüsse und ihre Interpretation. Psychol Med. 2006;36:1613–24.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Friedman NP, Miyake A, Robinson JL, Hewitt JK. Entwicklungsverläufe der Selbstbeherrschung von Kleinkindern sagen 14 Jahre später individuelle Unterschiede in den Exekutivfunktionen voraus: eine verhaltensgenetische Analyse. Dev Psychol. 2011;47:1410–30.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Malone SM, Iacono WG. Fehlerquote bei der Antisakkadenaufgabe: Erblichkeit und entwicklungsbedingte Leistungsveränderung bei weiblichen Zwillingsjugendlichen im Vor- und Spätstadium. Psychophysiologie 2002;39:664–73.

Artikel PubMed Google Scholar

Anokhin AP, Golosheykin S, Grant JD, Heath AC. Erblichkeit der Gehirnaktivität im Zusammenhang mit der Reaktionshemmung: eine longitudinale genetische Studie an jugendlichen Zwillingen. Int J Psychophysiol. 2017;115:112–24.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Lemvigh CK, Brouwer RM, Pantelis C, Jensen MH, Hilker RW, Legind CS, et al. Erblichkeit spezifischer kognitiver Funktionen und Assoziationen mit Störungen des Schizophrenie-Spektrums anhand von CANTAB: einer landesweiten Zwillingsstudie. Psychol Med. 2022;52:1101–14.

Artikel PubMed Google Scholar

Owens SF, Rijsdijk F, Picchioni MM, Stahl D, Nenadic I, Murray RM, et al. Genetische Überschneidung zwischen Schizophrenie und selektiven Komponenten der Exekutivfunktion. Schizophr Res. 2011;127:181–7.

Artikel PubMed Google Scholar

Schmitt LM, Bojanek E, White SP, Ragozzino ME, Cook EH, Sweeney JA, et al. Vertrautheit von Verhaltensflexibilitäts- und Reaktionshemmungsdefiziten bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASD). Mol Autismus. 2019;10:47.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Cummins TDR, Jacoby O, Hawi Z, Nandam LS, Byrne MAV, Kim BN, et al. Alpha-2A-adrenerge Rezeptor-Genvarianten sind mit einer erhöhten intraindividuellen Variabilität der Reaktionszeit verbunden. Mol-Psychiatrie. 2014;19:1031–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lei X, Chen C, He Q, Moyzis R, Xue G, Chen C, et al. Der Haplotyp-Polymorphismus im Alpha-2B-adrenergen Rezeptor-Gen beeinflusst die Reaktionshemmung in einer großen chinesischen Stichprobe. Neuropsychopharmacol Publ Am Coll Neuropsychopharmacol. 2012;37:1115–21.

Artikel CAS Google Scholar

Kollins SH, Anastopoulos AD, Lachiewicz AM, FitzGerald D, Morrissey-Kane E, Garrett ME, et al. SNPs im Dopamin-D2-Rezeptor-Gen (DRD2) und im Noradrenalin-Transporter-Gen (NET) sind mit CPT-Phänotypen (Continuous Performance Task) bei ADHS-Kindern und ihren Familien verbunden. Am J Med Genet Teil B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:1580–8.

Artikel CAS Google Scholar

Whelan R, Conrod PJ, Poline JB, Lourdusamy A, Banaschewski T, Barker GJ, et al. Phänotypen jugendlicher Impulsivität, gekennzeichnet durch unterschiedliche Gehirnnetzwerke. Nat Neurosci. 2012;15:920–5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bellgrove MA, Hawi Z, Kirley A, Gill M, Robertson IH. Analyse des Phänotyps der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS): anhaltende Aufmerksamkeit, Reaktionsvariabilität und räumliche Aufmerksamkeitsasymmetrien in Bezug auf den Genotyp des Dopamintransporters (DAT1). Neuropsychologie. 2005;43:1847–57.

Artikel PubMed Google Scholar

Cummins TDR, Hawi Z, Hocking J, Strudwick M, Hester R, Garavan H, et al. Der Dopamintransporter-Genotyp sagt Verhaltens- und neuronale Maßnahmen zur Reaktionshemmung voraus. Mol-Psychiatrie. 2012;17:1086–92.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Colzato LS, van den Wildenberg WPM, Hommel B. Der genetische Einfluss (C957T-DRD2) auf die Hemmkontrolle wird durch Alterung verstärkt. Neuropsychologie. 2013;51:1377–81.

Artikel PubMed Google Scholar

Jakubczyk A, Wrzosek M, Łukaszkiewicz J, Sadowska-Mazuryk J, Matsumoto H, Śliwerska E, et al. Der CC-Genotyp im HTR2A-T102C-Polymorphismus ist mit Verhaltensimpulsivität bei alkoholabhängigen Patienten verbunden. J Psychiater Res. 2012;46:44–9.

Artikel PubMed Google Scholar

Stoltenberg SF, Glass JM, Chermack ST, Flynn HA, Li S, Weston ME, et al. Möglicher Zusammenhang zwischen Reaktionshemmung und einer Variante im im Gehirn exprimierten Tryptophan-Hydroxylase-2-Gen. Psychiater Genet. 2006;16:35–8.

Artikel PubMed Google Scholar

Sullivan PF. Falsche genetische Assoziationen. Biologische Psychiatrie. 2007;61:1121–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hart AB, de Wit H, Palmer AA. Kandidatengenstudien eines vielversprechenden intermediären Phänotyps: Versagen bei der Replikation. Neuropsychopharmakologie. 2013;38:802–16.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weafer J, Gray JC, Hernandez K, Palmer AA, MacKillop J, de Wit H. Hierarchische Untersuchung genetischer Einflüsse auf die Reaktionshemmung bei gesunden jungen Erwachsenen. Exp Clin Psychopharmacol. 2017;25:512–20.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Davies G, Marioni RE, Liewald DC, Hill WD, Hagenaars SP, Harris SE, et al. Genomweite Assoziationsstudie zu kognitiven Funktionen und Bildungsniveau in der britischen Biobank (N=112.151). Mol-Psychiatrie. 2016;21:758–67.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Donati G, Dumontheil I, Meaburn EL. Genomweite Assoziationsstudie latenter kognitiver Maße im Jugendalter: genetische Überschneidung mit Intelligenz und Bildung. Mind Brain Educ. 2019;13:224–33.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ibrahim-Verbaas CA, Bressler J, Debette S, Schur M, Smith AV, Bis JC, et al. GWAS für exekutive Funktion und Verarbeitungsgeschwindigkeit lassen auf eine Beteiligung des CADM2-Gens schließen. Mol-Psychiatrie. 2016;21:189–97.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hatoum AS, Morrison CL, Mitchell EC, Lam M, Benca-Bachman CE, Reineberg AE, et al. Eine genomweite Assoziationsstudie zeigt, dass die exekutive Funktion durch GABaerge Prozesse beeinflusst wird und ein neurokognitives genetisches Korrelat psychiatrischer Störungen ist. Biologische Psychiatrie [Internet]. 14. Juli 2022 [zitiert im August 2022]; Verfügbar unter: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006322322014056

Sirugo G, Williams SM, Tishkoff SA. Die fehlende Vielfalt in humangenetischen Studien. Zelle. 2019;177:1080.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Burton CL, Lemire M, Xiao B, Corfield EC, Erdman L, Bralten J, et al. Genomweite Assoziationsstudie zu zwanghaften Merkmalen bei Kindern: gemeinsames genetisches Risiko zwischen Merkmalen und Störungen. Transl. Psychiatrie. 2021;11:91.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Casey BJ, Cannonier T, Conley MI, Cohen AO, Barch DM, Heitzeg MM, et al. Die Studie zur kognitiven Entwicklung des jugendlichen Gehirns (ABCD): Bilderfassung an 21 Standorten. Dev Cogn Neurosci. 2018;32:43–54.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Garavan H, Bartsch H, Conway K, Decastro A, Goldstein RZ, Heeringa S, et al. Rekrutierung der ABCD-Stichprobe: Designüberlegungen und -verfahren. Dev Cogn Neurosci. 2018;32:16–22.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dali G, Brosnan M, Tiego J, Johnson BP, Fornito A, Bellgrove MA, et al. Untersuchung der neuronalen Korrelate des Fehlerbewusstseins in einer großen fMRT-Studie. Großhirnrinde. Rev. 2022;33:458–6

Corley RP, Reynolds CA, Wadsworth SJ, Rhea SA, Hewitt JK. Das Colorado-Zwillingsregister: Update 2019. Twin Res Hum Ginsterkatze. 2019;22:707–15.

Artikel PubMed Google Scholar

Rhea SA, Gross AA, Haberstick BC, Corley RP. Colorado-Zwillingsregister: ein Update. Twin Res Hum Ginsterkatze. 2013;16:351–7.

Artikel PubMed Google Scholar

Karalunas SL, Gustafsson HC, Dieckmann NF, Tipsord J, Mitchell SH, Nigg JT. Heterogenität in der Entwicklung von Aspekten des Arbeitsgedächtnisses sagt eine longitudinale Symptomveränderung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung voraus. J Abnorm Psychol. 2017;126:774–92.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mooney MA, Ryabinin P, Wilmot B, Bhatt P, Mill J, Nigg JT. Große epigenomweite Assoziationsstudie zu ADHS im Kindesalter identifiziert periphere DNA-Methylierung, die mit Krankheit und polygener Risikobelastung verbunden ist. Transl. Psychiatrie. 2020;10:1–12.

Artikel Google Scholar

Mooney MA, Bhatt P, Hermosillo RJM, Ryabinin P, Nikolas M, Faraone SV, et al. Geringeres Gesamthirnvolumen, jedoch kein Volumen der subkortikalen Struktur im Zusammenhang mit dem häufigen genetischen Risiko für ADHS. Psychol Med. 2021;51:1279–88.

Artikel PubMed Google Scholar

Nigg JT, Gustafsson HC, Karalunas SL, Ryabinin P, McWeeney SK, Faraone SV, et al. Arbeitsgedächtnis und Wachsamkeit als multivariate Endophänotypen im Zusammenhang mit dem gemeinsamen genetischen Risiko für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. J Am Acad Kinder- und Jugendpsychiatrie. 2018;57:175–82.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Nigg JT, Karalunas SL, Gustafsson HC, Bhatt P, Ryabinin P, Mooney MA, et al. Bewertung chronischer emotionaler Dysregulation und Reizbarkeit im Zusammenhang mit ADHS und dem genetischen Risiko einer Depression bei Kindern mit ADHS. J Kinderpsychiatrie. 2020;61:205–14.

Artikel PubMed Google Scholar

Nikolas MA, Nigg JT. Neuropsychologische Leistungsfähigkeit und Subtypen und Symptomdimensionen der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. Neuropsychologie. 2013;27:107–20.

Artikel PubMed Google Scholar

Nikolas MA, Nigg JT. Moderatoren neuropsychologischer Mechanismen bei der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. J Abnorm Child Psychol. 2015;43:271–81.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivität und Hemmkontrolle. Psychol. Wissenschaft. 1997;8:60–4.

Artikel Google Scholar

Browning SR, Browning BL. Schnelle und genaue Haplotyp-Phasenbestimmung und Rückschluss auf fehlende Daten für Studien zur Assoziation des gesamten Genoms mithilfe lokalisierter Haplotyp-Clusterbildung. Bin J Hum Genet. 2007;81:1084–97.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Das S, Forer L, Schönherr S, Sidore C, Locke AE, Kwong A, et al. Genotyp-Imputationsdienst und -methoden der nächsten Generation. Nat Genet. 2016;48:1284–7.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Howie BN, Donnelly P, Marchini J. Eine flexible und genaue Methode zur Genotyp-Imputation für die nächste Generation genomweiter Assoziationsstudien. PLoS Genet. 2009;5:e1000529.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Delaneau O, Zagury JF, Marchini J. Verbesserte Phaseneinteilung des gesamten Chromosoms für krankheits- und populationsgenetische Studien. Nat-Methoden. 2013;10:5–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhou X, Stephens M. Genomweite effiziente Mixed-Model-Analyse für Assoziationsstudien. Nat Genet. 2012;44:821–4.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: schnelle und effiziente Metaanalyse genomweiter Assoziationsscans. Bioinformatik. 2010;26:2190–1.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Demontis D, Walters RK, Martin J, Mattheisen M, Als TD, Agerbo E, et al. Entdeckung der ersten genomweit signifikanten Risikoorte für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. Nat Genet. 2019;51:63–75.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mägi R, Horikoshi M, Sofer T, Mahajan A, Kitajima H, Franceschini N, et al. Die transethnische Metaregression genomweiter Assoziationsstudien zur Berücksichtigung der Abstammung erhöht die Entdeckungskraft und verbessert die Auflösung der Feinkartierung. Hum Mol Genet. 2017;26:3639–50.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

de Leeuw CA, Mooij JM, Heskes T, Posthuma D. MAGMA: verallgemeinerte Gensatzanalyse von GWAS-Daten. PLoS Comput Biol [Internet]. 17. April 2015 [zitiert am Juli 2020];11. Verfügbar unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4401657/

Liberzon A, Birger C, Thorvaldsdóttir H, Ghandi M, Mesirov JP, Tamayo P. Die Sammlung charakteristischer Gensätze der Molecular Signatures Database (MSigDB). Zellsystem 2015;1:417–25.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bulik-Sullivan B, Loh PR, Finucane HK, Ripke S, Yang J, Patterson N, et al. Die LD-Score-Regression unterscheidet in genomweiten Assoziationsstudien Confounding von Polygenität. Nat Genet. 2015;47:291–5.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Brown BC, Ye CJ, Price AL, Zaitlen N. Transethnische genetische Korrelationsschätzungen aus zusammenfassenden Statistiken. Bin J Hum Genet. 2016;99:76–88.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Grove J, Ripke S, Als TD, Mattheisen M, Walters RK, Won H, et al. Identifizierung häufiger genetischer Risikovarianten für die Autismus-Spektrum-Störung. Nat Genet. 2019;51:431–44.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, Panagiotaropoulou G, Awasthi S, Bigdeli TB, et al. Die Kartierung genomischer Loci beeinflusst Gene und synaptische Biologie bei Schizophrenie. Natur. 2022;604:502–8.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chang CC, Chow CC, Tellier LCAM, Vattikuti S, Purcell SM, Lee JJ. PLINK der zweiten Generation: Sich der Herausforderung größerer und umfangreicherer Datensätze stellen. GigaScience. 2015;4:1–16.

Artikel Google Scholar

Euesden J, Lewis CM, O'Reilly PF. PRSice: Software zur Bewertung des polygenen Risikos. Bioinformatik. 2015;31:1466–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

International Obsessive Compulsive Disorder Foundation Genetics Collaborative (IOCDF-GC) und OCD Collaborative Genetics Association Studies (OCGAS). Aufdeckung der komplexen genetischen Architektur von Zwangsstörungen mithilfe einer Metaanalyse. Mol-Psychiatrie. 2018;23:1181–8.

Artikel Google Scholar

Gelernter J. Genetik komplexer Merkmale in der Psychiatrie. Biologische Psychiatrie. 2015;77:36–42.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Goddard ME, Kemper KE, MacLeod IM, Chamberlain AJ, Hayes BJ. Genetik komplexer Merkmale: Vorhersage des Phänotyps, Identifizierung kausaler Polymorphismen und genetischer Architektur. Proc R Soc B Biol Sci. 2016;283:20160569.

Artikel Google Scholar

Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, et al. Auffinden der fehlenden Erblichkeit komplexer Krankheiten. Natur. 2009;461:747–53.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zuk O, Hechter E, Sunyaev SR, Lander ES. Das Geheimnis der fehlenden Erblichkeit: Genetische Interaktionen erzeugen Phantomerblichkeit. Proc Natl Acad Sci. 2012;109:1193–8.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bouchard TJ. Der Wilson-Effekt: der Anstieg der Erblichkeit des IQ mit zunehmendem Alter. Twin Res Hum Ginsterkatze. 2013;16:923–30.

Artikel PubMed Google Scholar

Haworth C, Wright M, Luciano M, Martin N, de Geus E, van Beijsterveldt C, et al. Die Vererbbarkeit allgemeiner kognitiver Fähigkeiten nimmt von der Kindheit bis zum jungen Erwachsenenalter linear zu. Mol-Psychiatrie. 2010;15:1112–20.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Evans LM, Tahmasbi R, Vrieze SI, Abecasis GR, Das S, Gazal S, et al. Vergleich von Methoden, die Gesamtgenomdaten nutzen, um die Erblichkeit und genetische Architektur komplexer Merkmale abzuschätzen. Nat Genet. 2018;50:737–45.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Taliun D, ​​Harris DN, Kessler MD, Carlson J, Szpiech ZA, Torres R, et al. Sequenzierung von 53.831 verschiedenen Genomen aus dem NHLBI TOPMed-Programm. Natur. 2021;590:290–9.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bentley AR, Callier S, Rotimi CN. Vielfalt und Inklusion in der Genomforschung: Warum der ungleiche Fortschritt? J Community Genet. 2017;8:255–66.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Manrai AK, Funke BH, Rehm HL, Olesen MS, Maron BA, Szolovits P, et al. Genetische Fehldiagnosen und das Potenzial für gesundheitliche Ungleichheiten. N. Engl J Med. 2016;375:655–65.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mao L, Fang Y, Campbell M, Southerland WM. Populationsdifferenzierung in Allelfrequenzen von Adipositas-assoziierten SNPs. BMC-Genom. 2017;18:861.

Artikel Google Scholar

Myles S, Davison D, Barrett J, Stoneking M, Timpson N. Weltweite Populationsdifferenzierung bei krankheitsassoziierten SNPs. BMC Med Genom. 2008;1:22.

Artikel Google Scholar

Han B, Eskin E. Random-Effects-Modell zur Entdeckung von Assoziationen in der Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien. Bin J Hum Genet. 2011;88:586–98.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang X, Chua HX, Chen P, Ong RTH, Sim X, Zhang W, et al. Vergleich von Methoden zur Durchführung einer transethnischen Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien. Hum Mol Genet. 2013;22:2303–11.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Martin AR, Kanai M, Kamatani Y, Okada Y, Neale BM, Daly MJ. Die klinische Anwendung aktueller polygener Risikoscores kann gesundheitliche Ungleichheiten verschärfen. Nat Genet. 2019;51:584–91.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Turley P, Walters RK, Maghzian O, Okbay A, Lee JJ, Fontana MA, et al. Multi-Trait-Analyse genomweiter Assoziationszusammenfassungsstatistiken mit MTAG. Nat Genet. 2018;50:229–37.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Turley P, Martin AR, Goldman G, Li H, Kanai M, Walters RK, et al. Die Multi-Ancestry-Metaanalyse liefert neue genetische Entdeckungen und abstammungsspezifische Assoziationen [Internet]. bioRxiv; 2021 [zitiert am 8. August 2022]. P. 2021.04.23.441003. Verfügbar unter: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.23.441003v1

Xiao J, Cai M, Yu X, Hu X, Chen G, Wan X, et al. Nutzung der lokalen genetischen Struktur für die Kartierung von Trans-Ahnen-Assoziationen. Bin J Hum Genet. 2022;109:1317–37.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Referenzen herunterladen

MAB wurde durch ein Senior Research Fellowship des National Health and Medical Research Council of Australia unterstützt. AA wurde durch einen Zuschuss des Australian Research Council (ARC) im Rahmen seines Linkage-Projektprogramms (LP160101592) finanziert. Diese Arbeit wurde teilweise durch Betriebskostenzuschüsse der Canadian Institutes of Health (MOP-106573 an PDA, MOP-93696 an RJS, PJT-159462 an JC und PJT-165876 an JC) unterstützt. Ein Teil der bei der Erstellung dieses Artikels verwendeten Daten stammt aus der Adolescent Brain Cognitive DevelopmentSM (ABCD) Study (https://abcdstudy.org), die im NIMH Data Archive (NDA) gespeichert ist. Hierbei handelt es sich um eine Längsschnittstudie mit mehreren Standorten, die darauf ausgelegt ist, mehr als 10.000 Kinder im Alter von 9 bis 10 Jahren zu rekrutieren und sie über 10 Jahre bis ins frühe Erwachsenenalter zu begleiten. Die ABCD Study® wird von den National Institutes of Health und weiteren Bundespartnern unter den Fördernummern U01DA041048, U01DA050989, U01DA051016, U01DA041022, U01DA051018, U01DA051037, U01DA050987, U01DA041174, U01DA041106, U0 unterstützt 1DA041117, U01DA041028, U01DA041134, U01DA050988, U01DA051039, U01DA041156, U01DA041025 , U01DA041120, U01DA051038, U01DA041148, U01DA041093, U01DA041089, U24DA041123, U24DA041147. Eine vollständige Liste der Unterstützer finden Sie unter https://abcdstudy.org/federal-partners.html. Eine Auflistung der teilnehmenden Standorte und eine vollständige Auflistung der Studienforscher finden Sie unter https://abcdstudy.org/consortium_members/. Die Forscher des ABCD-Konsortiums haben die Studie entworfen und umgesetzt und/oder Daten bereitgestellt, waren jedoch nicht unbedingt an der Analyse oder dem Verfassen dieses Berichts beteiligt. Dieses Manuskript spiegelt die Ansichten der Autoren wider und spiegelt möglicherweise nicht die Meinungen oder Ansichten der Forscher des NIH- oder ABCD-Konsortiums wider. Das ABCD-Datenrepository wächst und verändert sich im Laufe der Zeit. Die in diesem Bericht verwendeten genetischen ABCD-Daten und ABCD-Verhaltens-/kognitiven Daten für GoRT und GoRT SD stammen aus ABCD-Version 2.0; https://nda.nih.gov/study.html?id=634. Die in diesem Bericht verwendeten ABCD-Verhaltens-/kognitiven Daten für SSRT stammen aus ABCD-Version 3.0; https://nda.nih.gov/study.html?id=901.

Open-Access-Finanzierung ermöglicht und organisiert von CAUL und seinen Mitgliedsinstitutionen.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Aurina Arnatkeviciute, Mathieu Lemire.

Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Jennifer Crosbie, Mark A. Bellgrove.

Das Turner Institute for Brain and Mental Health, School of Psychological Sciences, Monash University, Melbourne, VIC, Australien

Aurina Arnatkeviciute, James Coxon, Jeggan Tiego, Ziarih Hawi, Alex Fornito und Mark A. Bellgrove

Abteilung für Psychiatrie, Krankenhaus für kranke Kinder, Toronto, ON, Kanada

Mathieu Lemire, Nicole M. Roslin, Christie Burton, Russell Schachar und Jennifer Crosbie

Abteilung für Psychologie und Neurowissenschaften, University of Colorado–Boulder, Boulder, CO, USA

Claire Morrison und Naomi P. Friedman

Institut für Verhaltensgenetik, University of Colorado Boulder, Boulder, CO, USA

Claire Morrison und Naomi P. Friedman

Abteilung für medizinische Informatik und klinische Epidemiologie, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA

Michael Mooney

Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA

Michael Mooney und Peter Ryabinin

Abteilung für Psychologie und Gehirnwissenschaften, University of Iowa, Iowa City, IA, 52242, USA

Molly Nikolas

Department of Psychiatry and Psychotherapy, Charité-Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu, Berlin, Germany

Walter Henrik

Nationales Institut für Gesundheit und medizinische Forschung, INSERM U1299 „Entwicklungsverläufe und Psychiatrie“, Universität Paris-Saclay, Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay, CNRS, Centre Borelli, Gif-sur-Yvette, Frankreich

Jean-Luc Martinot, Marie-Laure Paillère Martinot und Eric Artiges

AP-HP, Universität Sorbonne, Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Krankenhaus Pitié-Salpêtrière, Paris, Frankreich

Marie-Laure Paillère Martinot

Public Health Establishment (EPS) Barthélemy Durand, 91700, Sainte-Geneviève-des-Bois, Frankreich

Eric Artiges

Abteilungen für Psychiatrie und Psychologie, University of Vermont, 05405, Burlington, VT, USA

Hugh Garavan

Abteilung für Psychologie, Abteilung für Psychiatrie, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA

Joel Nigg

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

AA, ML, MB, RS und JCr haben die Studie konzipiert und gestaltet. AA und ML führten die Hauptanalysen mit Hilfe von NR durch. CM, MM, PR, MN, NR, JCo, JT, ZH, AF, HW, LJM, MLPM, EA, HG, JN, NF, CB berieten, steuerten die Daten bei und führten standortspezifische Analysen durch. AA und ML verfassten die erste Version des Manuskripts. Alle Autoren überarbeiteten das Manuskript kritisch und stimmten der endgültigen Fassung zu.

Korrespondenz mit Mark A. Bellgrove.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Arnatkeviciute, A., Lemire, M., Morrison, C. et al. Trans-Abstammungs-Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien zur Hemmungskontrolle. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02187-9

Zitat herunterladen

Eingegangen: 12. Oktober 2022

Überarbeitet: 01. Juli 2023

Angenommen: 10. Juli 2023

Veröffentlicht: 27. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02187-9

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt